Bei der Einnahme von Mirtazapin ist zu beachten, dass dieses Medikament zahlreiche Wechselwirkungen hat. In Kombination mit anderen serotonergen Wirkstoffen wie Lithium, Johanniskraut, Linezolid, Venlafaxin, Tramadol und selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern (SSRI) kann es zu einem Serotonin-Syndrom kommen.
Zudem kann Mirtazapin die sedierenden Eigenschaften von anderen Sedativa verstärken. Hierzu gehören beispielsweise Opioide, Antipsychotika, Antihistaminika, aber auch Alkohol. Wechselwirkungen kann es auch mit Warfarin geben. Zudem kann Mirtazapin das Risiko für QT-Zeit-Verlängerungen erhöhen. Sind weitere QT-Zeit verlängernde Medikamente im Einsatz, ist Vorsicht geboten. Es besteht ein gewisses Interaktionspotenzial für CYP3A4-Induktoren sowie -Inhibitoren. Ausgeschieden werden Mirtazapin und seine Stoffwechselprodukte über den Urin und den Stuhl. Liegt eine Leber- oder Niereninsuffizienz vor, kann dieser Vorgang beeinträchtigt sein.