Nach der Infektion mit dem Affenpockenvirus kann es innerhalb von fünf bis 21 Tagen zum Ausbruch der ersten Symptome kommen:
- Fieber
- Kopf-, Muskel- und Rückenschmerzen
- Geschwollene Lymphknoten
- Ein Hautausschlag tritt auch in den ersten Tagen der Krankheitssymptome auf, der vorwiegend im Gesicht oder Genitalbereich beginnt und sich über den gesamten Körper ausbreiten kann.

Der auffällige Ausschlag, der bei einer Infektion mit dem Affenpockenvirus auftritt, durchläuft mehrere Stadien und klingt in der Regel nach 21 Tagen vollständig ab:
- Phase: Im Gesicht oder im Genitalbereich bricht der Hautausschlag in der Regel aus und breitet sich binnen 24 Stunden auf andere Körperteile wie Arme und Beine, Hände und Füße, einschließlich Handflächen und Fußsohlen, aus. Rote Flecken, ohne Erhebung, sind charakteristisch für diese Phase.
- Phase: Die Flecken entwickeln sich zu erhöhten Hautknötchen, sogenannte Papeln.
- Phase: Nach weiteren vier bis fünf Tagen füllen sich die Papeln mit einer klaren Flüssigkeit, Bläschen bilden sich.
- Phase: Nach etwa sechs Tagen sind die Bläschen erhöht, es haben sich Pusteln gebildet und sie sind mit einer gelblichen, eitrigen Flüssigkeit gefüllt.
- Phase: Die Pusteln verkrusten und Schorf bildet sich, der nach circa einer Woche abfällt.
Die britische Behörde UK Health Security Agency gibt zudem an, dass der Hautausschlag sich in manchen Phasen Windpocken oder Syphilis ähneln kann.
Der Verlauf von Affenpocken ist in der Regel zwar unangenehm, aber sehr mild – vor allem im Vergleich zu den Menschenpocken.